Nel 1918, alla fine della Prima guerra mondiale, nacque la Confederazione italiana dei lavoratori (CIL), fondata da Giovanni Battista Valente e di cui Achille Grandi proclamò l'autonomia rispetto ai partiti politici. Nonstante vantasse un buon numero di iscritti, la CIL venne costantemente esclusa dalle contrattazioni e dai tavoli di confronto governativi, a tutto vantaggio dei sindacati socialisti. Già dalla sua fondazione, infatti, la CIL dovette affrontare i problemi legati all'occupazione violenta delle fabbriche durante il cosiddetto "biennio rosso" ed i contrasti con il nascente movimento fascista, finché non venne forzatamente sciolta a seguito della legge n. 563 del 3 aprile 1926, che proibì lo sciopero e la serrata e riconosceva solamente i sindacati fascisti.

Dopo la caduta del fascismo, il 9 giugno 1944, dopo una lunga trattativa iniziata nel settembre 1943, venne firmato da Giuseppe Di Vittorio per la corrente sindacale comunista, Achille Grandi per la corrente sindacale cattolica ed Emilio Canevari per la corrente sindacale socialista (in sostituzione di Bruno Buozzi, ucciso dai nazisti) un accordo poi denominato Patto di Roma, con cui venne costituita la Confederazione generale italiana del lavoro (CGIL), unico organismo sindacale su tutto il territorio nazionale a rappresentare gli interessi di tutti i lavoratori senza distinzione di fede politica e religiosa.

Le trattative che portarono alla firma del Patto di Roma furono complicate anche dai retaggi dei conflitti che avevano animato i rapporti tra sinistra e cattolici negli anni precedenti l’avvento del regime. Coinvolto nell’attuazione della Dichiarazione di Roma, Giulio Pastore fu nominato nel consiglio direttivo della CGIL e fu segretario generale (dall'agosto 1944 al febbraio 1946) e poi primo presidente del patronato delle Associazioni cristiane dei lavoratori italiani (ACLI). Il ruolo della corrente cristiana fu costantemente condizionato dall'invadenza dei partiti di sinistra sulle decisioni delle altre due correnti.

A seguito dell'attentato a Palmiro Togliatti del luglio 1948, il dissenso sullo sciopero generale proclamato dalla componente comunista della CGIL provocò la scissione della corrente cristiana e Pastore venne nominato segretario generale della Libera confederazione generale italiana dei lavoratori (LCGIL), costituita il 16 ottobre 1948 come sindacato libero e autonomo. L'area laica e riformista, costituita da repubblicani, socialdemocratici e socialisti autonomisti di Giuseppe Romita, fuoriuscì anch'essa dalla CGIL il 17 maggio 1949, dando vita alla Federazione italiana del lavoro (FIL). Il 29 gennaio 1950, con il Congresso di Napoli, la FIL deliberò la fusione con la LCGIL; la decisione determinò tuttavia un'ulteriore spaccatura, in quanto solo la dirigenza della FIL confluì nella LCGIL, mentre la base fondò la Unione italiana del lavoro (UIL).

Il 30 aprile 1950 la LCGIL assunse il nome, che ancor oggi conserva, di CISL, di cui Pastore divenne segretario generale, ponendo le basi del "sindacato nuovo". Nell'arco di pochi anni Pastore, avvalendosi del sostegno politico-culturale di un giovane studioso dell'Università Cattolica del Sacro Cuore, Mario Romani, propose la contrattazione articolata, promosse la distinzione fra la rappresentanza dei datori di lavoro dell'industria privata e di quella pubblica, e si impegnò per la partecipazione del sindacato agli organi consultivi internazionali ed europei, rivendicando anche in Italia spazi per una possibile regolazione sociale.

In questo periodo, tutte e tre le organizzazioni sindacali avevano una propria rappresentanza parlamentare e se da un lato si registrarono momenti di lotta unitaria tra i sindacati, segnati dallo slogan "Marciare divisi, colpire uniti", dall'altro lato si registrarono forti divisioni, in occasione soprattutto di manifestazioni indette dalla CGIL su questioni di carattere internazionale o politico. Fu il periodo degli accordi separati ed è solo dall'inizio degli anni Sessanta che tra le confederazioni sindacali cominciarono a verificarsi momenti di unità d'azione, in qualche categoria e in alcune località.

Nel 1969, il VI Congresso CISL sancì l'incompatibilità tra cariche politiche e cariche sindacali e sempre nello stesso anno si aprì una nuova fase di rilancio dell'unità sindacale con la costituzione nel 1972 della Federazione Unitaria che doveva riportare all'unità sindacale - cosa che nei fatti non avvenne e la reale fusione ci fu, infatti, solo tra poche sigle categoriali dei tre sindacati confederali.

Durante gli anni Ottanta e Novanta, la CISL si trovò ad affrontare la critica situazione dell'Italia quali la crisi economica, le influenze della politica internaizonale e gli scandali poltici scoperti dalla magistratura, ma riuscì a cogliere gli aspetti positivi del cambiamento rimanendo saldamente ancorata ai valori e alle idee delle origini che però rimangono sempre attuali, quali il rifiuto del sindacato "governativo", la necessità di una vera riforma della contrattazione, la bilateralità del mercato del lavoro ed il sostegno alla formazione continua, il sostegno alle forti previdenze integrative ed il rifiuto di ogni legge sindacale.

Ad oggi, la CISL persevera nel suo impegno di trovare le soluzioni più giuste e necessarie per la salvaguardia dei lavoratori.